在国内，对于当前抗HER2治疗方案确认获益的患者，哪些患者应考虑维持抗HER2治疗方案跨线应用？

　　孙涛：如果患者在接受抗HER2治疗，患者获益的时间很长的话，证明患者对于当前抗HER2治疗药物还是比较敏感的，此时如果患者出现进展，我们可以考虑跨线的或者说是长期维持该抗HER2治疗药物。如果患者使用曲妥珠单抗快速出现进展，可能患者是曲妥珠单抗原发性耐药，我们可以更换拉帕替尼作用于胞内的小分子络氨酸激酶抑制剂，达到一个比较好的肿瘤抑制作用。另外，如果患者出现了HER2信号通路的变化，有临床试验也尝试了曲妥珠单抗联合依维莫司及一个长春瑞滨的方案得到了PFS的延长。因此我们可以就是从这两个角度来考虑是什么原因导致患者耐药，我们就可以选择一个比较好的后续治疗方案。

　　马飞：我特别赞同孙教授的观点，所以我们一定要搞清楚既往抗HER2治疗是个什么样的状态，这里除了要判断原发耐药和继发耐药以外，我们也可以通过分子标记物还有其他的方式来制定后续治疗方案，这些信息都可以给我们一个提示。

　　HER2+脑转移患者的治疗受到了广泛关注，您如何看待WBRT/SRS和系统治疗的应用指征和协同作用？

　　王树森：对于脑转移来说，这是临床医生比较棘手的问题。对于HER2阳性的乳腺癌患者来说，随着目前抗HER2治疗的进步，颅外病变较容易控制，但对颅内病变的问题就变得很突出。因此颅外病变的效果好了，脑转移的比例就在逐步的提高。对于这类患者，我们到底是应该做WBRT这种全脑的放疗还是立体定位下的局部治疗，当然还有一些其他的治疗选择，比如手术，这要根据实际情况来定。对于我个人来讲，如果仅仅是有颅内病变，而且颅内病变的范围相对来说比较局限的话，更提倡用手术或者立体定向，不要全脑放疗过早的介入。一方面全脑放疗会有一些远期的对于认知功能的影响，另外一旦患者出现进展后，患者一些其他的选择机会会减少。而且在临床实践中，确实有部分患者做了一些相应的局部治疗，不是更早地全脑放疗的话，还会有更长的生存期，确实也有反复动手术的患者。至于和全身治疗的合理应用，这一点也非常重要。如果脑转移是个非常突出的问题，那么我们强调脑转移的治疗，但脑转移毕竟是一个血道播散的疾病，是一个全身性的疾病，所以别忘了我们要做全身系统性的治疗和控制。刚才提到了既然是HER2阳性的脑转移患者，我们还要进行持续的抗HER2治疗，并且还要考虑和其他药物的配伍使用，比方说化疗以及内分泌治疗药物，如果具有合适的相应适应症的人群的话，应该选择合适的相应的配伍治疗。

　　孙涛：还有一点，如果这个脑转移的病灶特别小的话，我们可以采用抗HER2治疗联合另一个靶向治疗或者内分泌治疗等。首先做一个全身治疗，不把放疗提早介入，在判断疗效之后，再介入放疗，也是可以考虑的一点。

　　指南共识中推荐了曲妥珠单抗联合拉帕替尼的无细胞毒方案，这一方案适用于哪些晚期HER2+患者？应否考虑联合化疗？应否在解救治疗时尽早使用？

　　马飞：目前抗HER2双靶向不联合化疗的数据不是特别多。就现有的数据显示，双靶向无化疗和单靶向联合化疗的疗效差不多，并不优于单靶向联合化疗。所以，我个人来说不太倾向于常规的就HER2阳性的患者使用抗HER2的双靶向治疗而不使用化疗。其次，如果是双靶向治疗联合化疗，我觉得这种情况下抗HER2治疗已经比较强了，化疗也是起到一个相互帮助的作用，联合单药化疗就已经可以了，否则毒性问题是一个我们还需要关注的问题。所以我觉得这种情况下，双靶向联合单药化疗是比较理想的选择。

　　王树森：双靶不联合化疗的方案其实无论是在新辅还是晚期都是有部分临床研究的，比方说有新辅助的临床研究提示，双靶联合也有一部分患者取得了完全缓解，比例不是特别高，但至少这也提示有的患者不用化疗，仅仅靠双靶也能得到有效的缓解，这只是一小部分患者。但对于晚期乳腺癌患者来说，也有研究在曲妥珠单抗加上拉帕替尼相比于仅仅使用单靶的话，疗效也有提高，这是抗HER2耐药之后的选择之一。虽然这提示这是一种选择，但是对临床医生来说，在目前我们没有非常好的转化研究前提下，不能进一步提高性价比的情况下，并不是我们常见的选择。我们更常见的选择是刚才我们提到的，化疗联合抗HER2治疗的性价比可能会更高，而且有效率也确实高于这种不含化疗的双靶联合。包括晚期乳腺癌，这种不含化疗的双靶联合，它的有效率是低于单靶联合化疗的，因此这个问题认识还有待于进一步的相应的研究，找出适应人群，提高这种双靶不含化疗的使用效率。

　　生物标志物对临床治疗的预测价值也是近年来研究探索的热点，您认为哪些标志物可能对抗HER2治疗方案的选择具有参考价值？

　　马飞：第一，因为抗HER2治疗是一个典型的靶向治疗药物，它有明确的靶点，有明确的作用信号通路，那么针对这个靶点和这个信号传导通路的检测是预测药物疗效、早期发现耐药，甚至指导下步治疗很关键的。第二，其实现在我们也做到了根据HER2的表达状态、扩增状态来选择抗HER2治疗。第三，肿瘤是一个异质性的疾病，肿瘤的异质性是有空间异质性和时间异质性的，随着抗HER2治疗进一步的深入，其实患者体内的肿瘤状态也随之发生一些改变。所以，我们应该实时地了解患者状态，那么当时的抗HER2治疗才更加有针对性，所以对于复发病灶的再次活检也是目前指南提倡的。并且，对于复发病灶的再次活检，如果有困难的，随着现在技术的推进，我们现在有液态活检的一些标记物，可能对于我们对于未来的个体化治疗和精准医疗有较大的价值。

　　孙涛：我们要动态监测HER2的情况，HER2也会出现一些突变，会导致它的耐药。比如，现在已经明确了p95-HER2导致的曲妥珠单抗原发耐药。还有PI3K的通路的活化，我们也要通过Biomarker来了解PI3K通路活化的情况，PTEN缺失会否影响下游的疗效，所以这些应该是我们需要关注的生物标记物的方向。