编者按：受COVID-19疫情影响，2020年第111届美国癌症研究协会年会（AACR2020）改为线上会议，并分为4月27～28日和6月22～24日两个场次举行。此次大会发表的多项临床研究为乳腺癌治疗带来了更多思考。本文中，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授介绍和点评的两项研究，可为晚期乳腺癌PARP抑制剂靶向治疗及内分泌治疗的精准选择带来更多思考。
CT-072：探讨Talazoparib治疗gBRCA1/2m/HER2-晚期乳腺癌的随机Ⅲ期试验（EMBRACA）中肿瘤组织BRCA突变的杂合性和gLOH对患者生存的影响
研究简介：EMBRACA研究是一项开放标签、全球多中心的Ⅲ期随机试验，旨在对比PARP抑制剂Talazoparib（TALA）和临床医生选择的化疗治疗携带胚系BRCA1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。既往已经报道达到主要终点，TALA可显著改善患者PFS（HR 0.54，95% CI 0.41-0.71，P＜0.001）。此次AACR大会报告了次要终点OS为阴性结果，TALA组和化疗组中位OS分别为44.9个月和36.8个月（95% CI 0.67-1.07，P=0.17）。
进一步对308（71%）例患者的基线肿瘤组织（原发或转移部位）进行测序，以探索胚系和体系BRCA突变的杂合性对患者PFS的影响。结果显示，83%（195/236）的患者存在BRCA-LOH（BRCA-杂合性丢失）状态，但有BRCA-LOH（n=122）和无BRCA-LOH（n=27）状态患者的PFS并无显著差异（HR1.152，95% 0.680-1.951，P=0.597）。其结果表明在PARP抑制剂治疗中，BRCA突变的杂合性和gLOH并不影响患者生存。
总结思考：当前，对乳腺癌BRCA1/2突变的界定，一般是指胚系突变（血液或正常组织），而非指体系突变（检测肿瘤组织）。以研究的角度，如果对肿瘤组织与血液里都去检测，发现两者的BRCA1/2突变不一致，或者BRCA突变程度不均衡，这些结果会影响PARP抑制剂疗效吗？该项研究结果表示，BRCA突变gLOH状态与TALA获益没有明确关系。可能存在以下原因。
第一，研究的样本量较小，统计学意义不大。第二，这是否为最好的组合方式，目前我们还不清楚。因此，我们还需进一步开展相关研究，进一步分析BRCA1/2不同的状态对不同PARP抑制剂治疗的影响。
该研究虽然为阴性结果，但该研究方向较为明确，目前临床研究多侧重于胚系突变带来影响，但不管胚系还是体系的BRCA1/2的突变对于卵巢癌患者来说都是有价值的，PARP抑制剂都有相应的疗效。而在乳腺癌研究中，更多关注的还是gBRCA1/2突变，期待后续研究体系突变的探索过程中会看到阳性结果的出现。
虽然摘要CT-072研究存在一定的不足，但是笔者认为这项研究会进一步指引未来研究方向，该研究用更多的维度去探索未来如何去理解BRCA1/2突变模式。未来把基因的胚系突变、体细胞突变、DNA的甲基化等都考虑进去，才有可能真正代表整体细胞的功能学，从而反映肿瘤功能。从肿瘤功能学角度再探讨某种药物的作用，这样的研究才会更加深入。
CT-074：早期乳腺癌患者初诊时存在ESR1突变，其内分泌治疗和预后更差
研究简介：既往接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌患者中存在12%～55%的ESR1突变率，但ESR1突变对原发性乳腺癌治疗反应的影响尚不清楚。一项来自瑞士的研究分析了3217例真实世界中早期乳腺癌患者初诊组织中的ESR1突变情况。结果发现在30例（0.9%）的ESR1耐药突变，其中29例（1.1%）为ER阳性。在ER阳性的疾病中，ESR1突变的存在与无复发生存（P=0.011）和总生存（P=0.019）显著相关（分别为p=0.011和p=0.019），且ESR1突变可预测患者有更差的RFS（P=0.007）和OS（P=0.010）。
该研究结果表明，在初诊未经治疗的原发性乳腺癌患者中，ESR1突变是罕见的；且初诊存在ESR1突变的患者可对内分泌治疗发生抵抗。然而我们首次证实，这种早期突变预测了辅助治疗中对标准激素治疗的最终抵抗，这类患者在初治是选择氟维司群等ER降解物是更合适的。
总结思考：根据摘要CT-074研究摘要显示内容，我们应进行以下思考。
第一，该项研究展示的摘要结果部分仅为简单的数字罗列，没有95%可信区间、HR值等具体统计数据的呈现，只给出了P值，表明该研究结果部分数据呈现不够严谨。这也提示临床科研工作者，要想给读者提供更多的研究信息，在进行研究摘要汇报时也需要把基本的统计学数据呈现出来。
第二，该研究结果的统计学把握度不高。本项研究共入组3217例患者，30例（0.9%）存在ESR1耐药突变，其中29例（1.1%）为ER阳性。该研究入组患者数量较大，但是ER阳性且存在ESR1耐药患者仅为1%左右，由于突变病例数非常小，在双侧α为0.05的检验水平下，所对应的β值较高，统计学效把握度会很低，因此，我认为该研究可信度尚待验证。
第三，该研究在一定程度上也给我们带来了一些启示，对于目前不需要进行内分泌治疗的患者，我们应如何将其筛检出来？该研究提示我们可以通过检测ESR1的突变程度，进一步指导患者的内分泌治疗。但ESR1是针对某种内分泌治疗还是对所有内分泌治疗结果都是一样的，也是值得我们进一步探索。
第四，在临床转化方面，该研究临床结果给我们提供了两个重要的方向。①对于已存在某种突变的患者，其内分泌治疗的强度可能会减弱。因此，化疗或其他治疗是否可以相应加强？②该研究一些具体的研究数据也值得我们探索，如在接受内分泌治疗患者中，ESR1突变患者预后更差。但内分泌治疗范围包含过广，接受TAM、AI和OFS的ESR1患者预后相同？还是三者存在一定差别？这也是临床上很有价值的研究方向。因此，我们应对内分泌治疗进行细化，我们期待更多研究数据来指导临床实践。
专家简介
余科达
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中华医学会肿瘤分会乳腺学组秘书
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委
上海市抗癌协会乳腺癌青委会主委
上海医学会肿瘤靶分子分会秘书/委员
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