近年来，多西他赛和环磷酰胺（TC）联合非蒽环类药物已成为辅助治疗的标准疗法之一，尤其是在雌激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2-阴性（ER+/HER2-）原发性乳腺癌中。既往USON9735试验结果表明，无论患者年龄，激素受体状态和腋窝淋巴结状态如何，在无病生存（DFS）和总生存（OS）方面，4个周期TC的治疗效果均优于4个周期蒽环和环磷酰胺（AC）。

然而，已有研究表明NAC对预后的影响取决于乳腺癌的亚型。有报道称TC作为NAC治疗三阴性乳腺癌的疗效较弱，但其对ER+/HER2-乳腺癌的治疗疗效尚不明确。因此，研究者进行了一项前瞻性试验，以评估TC在Ⅱ～Ⅲ期ER+/HER2-原发性乳腺癌患者NAC中的疗效。

2009年3月至2011年2月间新诊断为原发性乳腺癌并接受治疗的患者被纳入这项前瞻性Ⅱ临床期研究。如果患者为新诊断的原发性乳腺癌，经活检或真空辅助乳腺活检结果证实为浸润性导管癌，肿瘤大小＞2cm和/或腋窝淋巴结阳性；ER+/HER2-；且ECOG为0或1分则符合入组条件。有手术史、化疗史、激素治疗史、放疗史、乳腺癌免疫治疗史、Ⅳ期疾病史或同一乳腺多发病变史的患者不符合本研究的入组条件。

TC方案包括75mg /m2的多西他赛和600mg /m2的环磷酰胺，每3周进行为期4个周期的NAC。主要终点是临床缓解率（临床部分缓解率[cCR] 和临床完全缓解率 [cPR]）和病理完全缓解率（pCR）；次要终点是无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。临床浸润性肿瘤的大小在NAC前后通过乳腺动态增强磁共振成像（MRI）和超声（US）进行常规评估。采用卡方检验比较两组患者和临床特征。

最终对42例患者进行了化疗反应评估（患者特征见表1），42位患者的中位年龄为47岁（范围：34-70岁）。其中16例（38.1%）临床分期为IIA，22例（52.4%）为IIB，4例（9.5%）为III期。42例患者中33例（78.6%）在NAC前为淋巴结阳性。4名患者患有双侧乳腺癌。所有患者均完成了4个周期的TC，绝经前患者术后接受他莫昔芬治疗，绝经后患者接受芳香化酶抑制剂治疗。

表1.患者特征

42例乳腺癌患者中有30例（71.4%）有临床反应（29例cPR和1例cCR）。无患者出现cPD（表2）。病理结果显示，无患者实现pCR。核分级、ER、PR状态和Ki67水平与临床反应无关（P=n.s）。核分级为1%的27例患者中Ki67指数的中位数为21%，核分级为2～3级的11例患者中Ki67指数的中位数为53%。达到cPR或cCR的患者Ki67指数的中位值为29.5%，而SD患者Ki67指数的中位值为13%。组织学治疗效果为2a级有11例（26.2%），1b级25例（59.5%），1a级6例（14.3%）。在NAC之前，30例初始淋巴结阳性患者中10例已经出现了淋巴结转移。

表2.Tc新辅助治疗的临床反应

对入组的38例患者（不包括4例双侧乳腺癌患者）进行进一步的预后分析。中位随访105.2个月（12.1～119.7个月），DFS率为81.6%（图1），dDFS率为86.8%：38例患者中有5例发生远处转移（13.2%），2例患者出现局部复发（5.3%）。5例远处转移患者在NAC前均为临床ⅡB期。在生存方面，只有1例（2.6%）患者在研究期间死亡。研究期间的OS率为97.4%（图2）。

图1.接受多西他赛和环磷酰胺新辅助治疗患者的DFS率

图2.接受多西他赛和环磷酰胺新辅助治疗患者的OS率

此项前瞻性研究表明，在NAC中，TC方案可在Ⅱ至Ⅲ期ER+/HER2-原发性乳腺癌中获得高应答率，而pCR治疗无效。无高危因素的ER+/HER2-原发性乳腺癌低风险患者可选择无蒽环类药物的TC作为NAC治疗方案。对于NAC术后存在大量残留阳性淋巴结、对TC无反应、病理分期高等危险因素的患者，术后添加蒽环类药物可能是一个较好的选择。需要进一步的大样本研究来证实TC方案在NAC中的结果。

NAC需要根据患者的生物学特征、临床风险和患者背景进行个性化定制。NSABP B-27研究显示，在蒽环中加入紫杉使所有患者的pCR率从13%提高到26%。而在ER+/HER2-乳腺癌中，NAC后患者的pCR率较低。一项对早期乳腺癌试验专家协作组（EBCTCG）123个随机试验的荟萃分析中，在以蒽环为基础的治疗方案中加入4个周期的紫杉可降低乳腺癌死亡率。在这项分析中，患者风险降低几乎不受年龄、肿瘤大小或淋巴结状态、ER状态或使用他莫昔芬的影响。然而，考虑到患者的社会背景，心脏毒性、治疗费用、患者生活质量、治疗周期等方面，缩短蒽环药物的方案是否适合早期乳腺癌患者进行了很多讨论。辅助治疗方面，USON9735试验显示，对于Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者，无论年龄、HR状态或腋下淋巴结状态如何，在DFS和OS方面，4个周期的TC方案均优于4个周期的AC。

Caparica等人在一项包含7个随机对照试验的荟萃分析中，比较了TC方案与以蒽环和紫杉为基础的HER2-乳腺癌治疗方案，得出结论：至少对于低风险患者，TC方案与蒽环和紫杉方案具有同等的生存益处，且毒性更小。将TC方案与基于蒽环和紫杉的治疗方案进行比较的USO 06090Ⅲ期临床试验正在进行中。基于以上这些证据，研究者表明，TC方案将至少适用于老年ER+/HER2-合并心脏病的早期乳腺癌和低复发风险的患者，而晚期乳腺癌患者建议同时接受含有蒽环和紫杉的方案。

同时，研究者也表示，该研究还存在一些局限性。首先，这是一项非随机的Ⅱ期研究，样本量小，以评估单个研究的临床缓解率为主要终点，仅仅评估DFS的改善是不够的。第二，肿瘤大小＞2cm或淋巴结阳性的患者按照2003年圣加仑会议国际共识小组制定的原发性乳腺癌治疗标准策略被纳入本试验。而近年来部分ER+/HER2-乳腺癌患者可以通过多基因分析评估复发风险来避免化疗。但考虑到年龄、淋巴结阳性、肿瘤大小、高分级、低PR表达等预后因素，提示对于luminalB型乳腺癌患者，仍建议化疗，因其具有独立的预后价值。第三，只有4例Ⅲ期患者纳入本试验，并且他们没有出现复发。因此，我们的结果不支持使用TC方案治疗晚期人群。

然而，考虑到这些局限性，本试验中对Ⅱ-Ⅲ期人群随访相对较长时间，得出的低远处转移率表明，在NAC中无蒽环类药物的TC方案是ER+/ HER2-乳腺癌患者的选择之一。最后，本试验的次要终点包括毒性。遗憾的是，由于管理该数据集的首席研究员Yagata博士去世了，该数据无法获得。

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