2021年10月，一项发表在《自然-免疫学》的研究发现，免疫系统的激活受到生物钟的影响，清晨是人体免疫功能最强的时候。

 

位于外周免疫器官（比如皮肤）的树突状细胞会对昼夜节律做出反应，它们也会“日出而作，日入而息”。在白天的时候，大量的树突状细胞会从皮肤迁徙到淋巴系统中来，发挥抗原呈递作用。这种迁徙规律被科学家们用荧光染色清晰地显示出来。

 

树突状细胞从皮肤向淋巴管的迁移取决于一天中的时间.

来源：UNIGE - Christoph Scheiermann

 

对于那些需要激发免疫系统的治疗，比如PD-1/L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂（ICIs），理论上白天接受治疗的效果应该比晚上更好。

 

2021年11月12日，一项发表在《柳叶刀-肿瘤学》的匹配分析研究，探讨了输注ICIs的特定时间模式是否会影响黑色素瘤的治疗效果。

 

 

MEMOIR是一项来自美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学Winship癌症研究所的单中心纵向研究。研究对象是接受伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或ICIs联合治疗的IV期黑色素瘤患者。

 

这些患者的输注开始时间参差不齐，从上午8点至下午5点30分。研究人员将患者分为：

 

 

在纳入分析的299例患者中，102（34%）名患者为女性，197（66%）名患者为男性，中位年龄为61岁（IQR 51-72），有74例（25%）是晚上输注较多者。中位随访时间为27个月。在这299例未匹配的样本中，下午16:30后输注ICIs每增加20%，患者的死亡风险就会增加31%（HR 1.31，95%CI：1.00~1.71；P=0.046）。

 

进一步进行倾向评分匹配，晚上输注较多和较少者各73例（n=146，女性54例，平均年龄58岁）。结果显示，与晚上输注较少者相比，晚上输注较多者的OS获益更差（4.8 vs NR，HR 2.04，95%CI：1.04~4.00；P=0.038）。校正后（HR 2.16）的多变量比例风险结果相似。

 

匹配患者的总生存K-M曲线

 

晚上输注较多者的1年PFS率低于晚上输注较少者（40% vs 56%；P=0.041），CR率也较低（22% vs 34%；P=0.069）。

 

最常见的不良事件是结肠炎（18%）、肝炎（9%）和垂体炎（5%）；没有治疗相关死亡。两组间导致检查点抑制剂改变或停用的AE是平衡的，并且与OS无关。

 

该研究与越来越多的证据一致，即适应性免疫反应在晚上刺激时不如在白天刺激时强烈。作者认为，尽管需要前瞻性研究来确认免疫检查点抑制剂输注时间的影响，但在晚期黑色素瘤的多学科治疗中，可以考虑在下午3点（mid-afternoon）之前安排输注。

 

参考文献：

 

[1]Holtkamp SJ， Ince LM， Barnoud C， et al. Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics. Nat Immunol. 2021;22(11):1375-1381.

 

[2]Qian DC， Kleber T， Brammer B， et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre， longitudinal study [published online ahead of print， 2021 Nov 12]. Lancet Oncol. 2021;S1470-2045(21)00546-5.