复旦大学华国强研究团队解析大、小肠上皮干细胞辐射敏感性差异机理

作者:肿瘤瞭望   日期:2017/5/9 17:59:41  浏览量:24989

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2017年2月15日美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）会刊《Cancer Research》在线发表了来自复旦大学华国强研究团队和美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心Richard Kolesnick课题组合作完成的一项题为“Distinct levels of radioresistance in Lgr5+ colonic epithelial stem cells versus Lgr5+ small intestinal stem cells”的研究成果（链接：<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202528>）。

  　编者按：2017年2月15日美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）会刊《Cancer Research》在线发表了来自复旦大学华国强研究团队和美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心Richard Kolesnick课题组合作完成的一项题为“Distinct levels of radioresistance in Lgr5+ colonic epithelial stem cells versus Lgr5+ small intestinal stem cells”的研究成果（链接：<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202528>）。

 

　　该研究利用肠道干细胞标志物转基因小鼠模型，首次在小鼠体内干细胞水平比较了大小肠辐射敏感性差异。论文解析了小肠干细胞辐射敏感的主要原因是其干细胞具有辐射损伤后细胞周期检验点适应性（Checkpoint Adaptation)，即干细胞能在DNA损伤修复完成之前即进入细胞周期进行分裂增殖，从而导致大量小肠上皮干细胞基因组不稳定和增殖性死亡。

 

　　与小肠干细胞相比，大肠干细胞具有充分的DNA损伤修复时间，能够在DNA修复完成之后回到细胞周期进行分裂增殖。复旦大学是第一完成单位，华国强研究员和Dr.Richard Kolesnick 为该文章的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目和复旦大学人才引进项目的资助。

 

　　研究解读

 

　　机体不同组织器官对辐射有着不同的反应，在辐射敏感性上差异巨大。研究者一直推断不同组织内干细胞的辐射敏感差异是组织差异的源头，但是这个推论一直以来缺少实实在在的证据。

 

　　肠道由于结构简单，干细胞标志物清楚，更新速度快，是绝佳的辐射损伤研究模型。大肠、小肠粘膜上皮具有相同的Lgr5+干细胞，都位于隐窝的底部，干细胞数量亦相近（图1），但是辐射敏感性却相差很大，其背后的原因机制一直没有深入的研究。

 

　　肠粘膜是一种持续快速更新的细胞系统，每隔3～5天粘膜上皮细胞就会更新换代一次，而位于隐窝底部的肠道干细胞是其快速增殖的源泉。

 

图 1. 大小肠隐窝结构和干细胞分布图

 

　　在前期小肠干细胞放射工作的基础上，我们在干细胞水平深入地比较了大肠和小肠干细胞在辐射敏感性、DNA修复、细胞周期、基因组稳定性等方面的差异。小鼠体内实验证实，Lgr5+大肠干细胞能够耐受30Gy的辐射，而小肠干细胞只能耐受15Gy的剂量，两者相差悬殊（图2）。

 

　　图 2. 大小肠干细胞辐射敏感性差异

 

　　进一步研究发现，大肠和小肠干细胞在辐射引起的增殖性死亡上差异明显，即大部分小肠干细胞在高剂量辐射后死于增殖性死亡，而大肠干细胞则对增殖性死亡较耐受。

 

　　染色体损伤和后续的基因组不稳性是增殖性死亡的主要原因。为了进一步研究其背后的机制，通过大量DNA修复实验和细胞周期分析，我们发现小肠干细胞在没有完成DNA修复的情况下快速回到细胞周期进行分裂增殖（即细胞周期适应），从而造成增殖性死亡，这是其辐射敏感的主要原因（图3， 4）。

 

图3. 小肠干细胞细胞周期适应

 

图4. 小肠干细胞辐射后细胞周期适应造成其基因组不稳定

 

　　专家简介

 

　　

 

　　华国强

 

　　复旦大学放射医学研究所研究员

 

　　2008年中国科学院生物物理研究所博士，2009-2015年美国纪念斯隆凯特琳癌症研究所（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）放疗科博士后从事肠道放射性损伤研究。

 

　　2014年受聘复旦大学放射医学研究所课题组长，组建干细胞与再生医学实验室。目前课题组主要研究领域：利用小鼠模型研究肠道干细胞在放射性肠炎，以及肠癌发生发展过程中的作用，利用3D迷你肠子体外培养体系预测和筛选对肿瘤个体病人的有效药物和最佳治疗方案（精准医学）。

 

　　中华医学会放射医学与防护学青年委员会委员。对放射引起的致死性急性肠炎有着很深的积累，并研究开发专门的抗辐射小分子药物以减缓辐射对小肠的损伤。迄今共发表研究论文12篇，合作英文著作1部。先后在国际知名杂志：Cancer Research，Gastroenterology，JBC， Journal of immunology， Nature，JCI及Immunity上发表研究工作。

版面编辑：赵丽丽  责任编辑:马翔

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