然而，有关ICIs的疗效预测标志物尚无标准。目前，临床上主要基于PD-L1、TMB、MSI-H等组织学的分子标志物进行用药决策，但有可能需要反复穿刺或受限于组织样本不足的问题。因此，亟需开发一种无创的、高效的ICIs疗效预测手段。

 

有研究将抗PD-L1（克隆6E11，Genentech）与DIBO-DFO进行位点特异性偶联，并用⁸⁹Zr（⁸⁹Zr-DFO-6E11）进行放射性标记。结果显示HCC827荷瘤小鼠的肿瘤和淋巴组织可以通过⁸⁹Zr-DFO-6E11 PET成像清晰识别，可以用于预测免疫活性肿瘤模型对治疗的反应。

 

小鼠注射⁸⁹Zr-DFO-6E11后4、24、72和144小时的PET/CT图像

 

那么，这种利用同位素标记的方法在PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗中是否可以起到有效预测疗效和生存获益的作用？

 

 

2021年11月1日，荷兰格罗宁根大学医学院的研究人员发表于Ann Oncol的一项研究中，使用锆-89（⁸⁹Zr）标记的PD-1单抗（pembrolizumab）进行正电子发射断层扫描（PET）成像研究。

 

研究共纳入18例晚期患者，其中黑色素瘤11例，非小细胞肺癌（NSCLC）7例。⁸⁹Zr-pembrolizumab在黑色素瘤和NSCLC中的摄取率相似（P=0.049），而且在5mg时的摄取量在脾脏中最高，平均SUVmean为5.8（±SD 1.8）。Waldeyer环、正常淋巴结和炎症部位也有⁸⁹Zr pembrolizumab摄取。

 

⁸⁹Zr pembrolizumab在NSCLC、黑色素瘤及不同组织中的SUVmean

 

研究还发现以下结果：

 

（1）⁸⁹Zr-pembrolizumab PET成像在转移性黑色素瘤和转移性NSCLC患者中是安全可行的。最佳剂量为5mg pembrolizumab，PET扫描的最佳时间点为第7天。

 

（2）⁸⁹Zr-pembrolizumab在肿瘤病变中的摄取与PD-1单抗治疗反应相关（P_trend=0.014），摄取量高的患者，肿瘤缓解更明显。

 

（3）⁸⁹Zr-pembrolizumab肿瘤摄取率的患者无进展生存期（P=0.0025）和总生存期（P=0.026）相关，摄取量越高，患者PFS和OS越长。

 

⁸⁹Zr-pembrolizumab高或低摄取患者的疗效和生存

 

该研究结果表明，肿瘤病灶中⁸⁹Zr-pembrolizumab的摄取与治疗反应、患者生存率相关。不过，需要注意89Zr-pembrolizumab在淋巴组织和炎症部位也会显示出摄取。

 

 

荷兰格罗宁根大学医学院的研究团队早在2018年12月，就已经在Nat Med上发表了第一个⁸⁹Zr标记PD-L1单抗（atezolizumab）的人体成像研究。

 

该研究共入组了25名局部晚期或转移性膀胱癌、NSCLC或三阴性乳腺癌（TNBC）患者。22名患者完成了4次PET扫描，随后接受atezolizumab治疗直到病情进展（PD）。

 

结果得到相类似的结果，⁸⁹Zr-atezolizumab在肿瘤组织中的摄取率更高，但不同肿瘤组织有所差异，相较于TNBC，膀胱癌、NSCLC对⁸⁹Zr-atezolizumab的摄取率更明显。

 

⁸⁹Zr-atezolizumab在膀胱癌、NSCLC、TNBC及不同组织中的SUVmean

 

在疗效和生存获益方面也是，⁸⁹Zr-atezolizumab摄取率高的患者，肿瘤缓解更明显，PFS（HR 11.7，P=0.000028）和OS（HR 6.3，P=0.0027）获益更显著。

 

⁸⁹Zr-atezolizumab高或低摄取患者的疗效和生存

 

研究人员还将⁸⁹Zr-atezolizumab摄取率与免疫组化或RNA测序等预测性生物标志无进行比较。结果显示无论是SP263（PFS和OS的HR分别为2.6和3.6，P值分别为0.12和0.087）还是SP142 IHC检测平台（PFS和OS的HR分别为1.3和1.5，P值分别为0.63和0.54），其对患者生存预测的相关性都没有⁸⁹Zr-atezolizumab那么明显。

 

SP263和SP142 IHC阳性或阴性患者的生存曲线

 

上述的临床前和临床试验均证实，PET显像显示⁸⁹Zr PD-1或PD-L1单抗的肿瘤摄取与PD-1抗体治疗（包括PFS和OS）的反应具有相关性，值得进一步扩大样本研究，以证明其对PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者的疗效和生存影响。

 

参考文献

 

[1]Christensen C， Kristensen LK， Alfsen MZ， Nielsen CH， Kjaer A. Quantitative PET imaging of PD-L1 expression in xenograft and syngeneic tumour models using a site-specifically labelled PD-L1 antibody. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47(5):1302-1313. doi:10.1007/s00259-019-04646-4

 

[2]Kok IC， Hooiveld JA， van de Donk PP， et al. 89Zr-pembrolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-1 blockade in cancer [published online ahead of print， 2021 Nov 1]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)04749-9. doi:10.1016/j.annonc.2021.10.213

 

[3]Bensch F， van der Veen EL， Lub-de Hooge MN， et al. 89Zr-atezolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-L1 blockade in cancer. Nat Med. 2018;24(12):1852-1858. doi:10.1038/s41591-018-0255-8